Inizia nell’intestino. Ma il danno si manifesta nel fegato.
Un composto sperimentale chiamato DT-109 sembra fermare quel ciclo.
I ricercatori della Michigan Medicine affermano di aver identificato il meccanismo. Hanno pubblicato i loro risultati su The Journal of Clinical Investigation. I risultati? Ripara il rivestimento intestinale e inverte la grave steatoepatite associata a disfunzione metabolica, o MASH, in modelli animali.
Perché è importante? Il MASH colpisce circa il 7% della popolazione mondiale. Non è solo “fegato grasso”. Progredisce fino alla cirrosi. Cancro al fegato. Insufficienza epatica. I trattamenti attuali sono scarsi.
DT-109 offre un approccio diverso. Colpisce direttamente l’asse intestino-fegato.
Il problema dell’ammoniaca che causa danni al fegato
Per riparare MASH, devi prima comprendere il guasto del motore.
Eugene Chen, M.D., Ph.d., ha condotto lo studio. Nota che il DT-109 prende di mira un percorso dannoso tra l’intestino e il fegato.
Il colpevole è specifico. Clostridium perfrangens. Un batterio che cresce rapidamente nell’intestino dei pazienti MASH. Produce ammoniaca.
L’ammoniaca aumenta il suo gioco attaccando la parete intestinale. Danneggia la barriera epiteliale. Quando quella barriera si indebolisce, le cose sfuggono.
I prodotti microbici nocivi fluiscono nel flusso sanguigno. Viaggiano verso il fegato. Il sistema immunitario se ne accorge. Le cellule T CD8+ si attivano eccessivamente. Picchi di infiammazione. La salute del fegato peggiora.
Chen lo ha detto chiaramente: “Abbiamo prove evidenti che il DT-1109 protegge l’intestino… riducendo l’afflusso sistemico di prodotti microbici dannosi”.
Bloccare la catena di approvvigionamento batterica
DT-109 interrompe quella catena.
La squadra non si è limitata a indovinare. Hanno testato la teoria sui topi e sui primati non umani: la loro biologia rispecchia più da vicino i sistemi umani.
Il farmaco riduce i livelli di C. perfrangens. Meno batteri significano meno ammoniaca prodotta nell’intestino.
Una minore quantità di ammoniaca consente alla barriera intestinale di guarire. La forza ritorna al rivestimento intestinale.
Sigillo dei “fori” chiusi.
Le sostanze nocive non possono fuoriuscire così facilmente. Rimangono contenuti. Il fegato smette di ricevere continui insulti tossici. L’infiammazione si attenua.
Questa è la chiave: DT-109 agisce principalmente nel tratto gastrointestinale. Eppure l’effetto si estende ben oltre lo stomaco.
“Questo composto mostra benefici… e ha un grande potenziale come trattamento”, ha detto Chen.
Jifeng Zhang, coautore, lo ha descritto come un collegamento tra la modulazione del microbiota e l’effettiva protezione del fegato. Ripristinando l’integrità della barriera, il farmaco limita la traslocazione sistemica delle tossine.
Oltre la salute del fegato
Questo farmaco potrebbe risolvere altre condizioni?
Forse.
Una barriera intestinale debole gioca un ruolo in molti disturbi digestivi. Il team suggerisce di esplorare il DT-109 per la malattia infiammatoria intestinale (IBD) in futuro.
La salute cardiovascolare è un altro obiettivo. Studi precedenti mostrano che il tripeptide riduce le placche di aterosclerosi nei primati non umani. Previene anche la calcificazione vascolare.
Le malattie cardiache e il fegato grasso spesso vanno di pari passo. Un singolo composto mirato all’intestino potrebbe offrire protezione per entrambi gli organi contemporaneamente.
“Il composto… può ridurre lo sviluppo di… placche”, indica una ricerca precedente. Se funziona sugli animali, dovrebbe funzionare anche sugli esseri umani, presumibilmente. Ma abbiamo bisogno di prove.
Dal laboratorio alla sperimentazione umana
La traduzione è la parte difficile.
I risultati sugli animali sono promettenti. Incoraggiante, addirittura. Ma i primati non sono umani.
Il prossimo passo sono gli studi clinici. La sicurezza e l’efficacia devono essere dimostrate nelle persone. Elliot Tapper, direttore accademico di Epatologia, nota l’entusiasmo ma rimane con i piedi per terra.
“Ciò di cui i pazienti affetti da MASH hanno bisogno è una terapia rapida ed efficace… ovviamente siamo entusiasti”, ha detto Tapper.
Non sono ancora arrivati. Ma il percorso è più chiaro di prima.
Le fonti di finanziamento includono Diapin Therapeutics, che ha concesso in licenza il composto. Gli inventori del team nutrono un interesse per l’azienda. Esistono conflitti, standard per questa fase di sviluppo.
Tuttavia, la scienza tiene insieme. Il legame tra batteri intestinali, ammoniaca e insufficienza epatica è reale. DT-109 interrompe quel collegamento.
Funzionerà negli esseri umani? La giuria è ancora fuori. Ma per coloro che aspettano delle opzioni, questo sembra un passo nella giusta direzione. La riparazione dell’intestino è solo l’inizio.
